《上海滩喋血枭雄》以抗战初期为背景，聚焦于两位身份迥异却同样心怀家国的青年。许念东，表面是玩世不恭的商界少东，实则是潜伏于敌后的地下情报员；顾立铭，则是刚从军校毕业、满腔热血的军统特工。一次针对日军情报站的联合行动，让两人命运交汇。

因立场与行事风格的巨大差异，他们初时互相猜忌，甚至险些酿成大错。然而，当共同的敌人——狡诈的日本特务机关长“毒蛇”浮出水面，他们不得不放下成见，携手周旋于上海滩的各方势力之间。从租界舞厅的纸醉金迷，到码头仓库的生死搏杀，每一次交锋都暗藏杀机。

随着调查深入，一个潜伏在高层多年的叛徒身份逐渐明朗，而许念东与顾立铭也发现，彼此竟背负着一段不为人知的过往。在民族大义与个人恩怨的抉择中，他们最终以生命为赌注，设下连环陷阱，誓要将“毒蛇”及其谍报网一网打尽。霓虹之下，是信仰的较量；血火之中，是兄弟的誓言。